도미노 패

분자 신경변성 18권, 기사 번호: 38(2023) 이 기사 인용

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아포지단백질 E(ApoE) ε4 유전자형은 후기 발병 알츠하이머병(AD)의 가장 널리 퍼진 위험 요소입니다. ApoE4는 C112R 돌연변이에 의해서만 비병리학적 ApoE3 이소형과 다르지만 단백질병증의 분자 메커니즘은 알려져 있지 않습니다.

여기에서는 X선 결정학, 부위 지정 돌연변이 유발, 수소-중수소 질량 분석법(HDX-MS), 정적 광산란 및 분자 역학 시뮬레이션을 포함한 실험 및 계산 기술의 조합을 사용하여 ApoE4 응집의 분자 메커니즘을 밝힙니다. 트라미프로세이트로 ApoE ε3/ε3 및 ε4/ε4 대뇌 오가노이드를 처리하여 세포 수준에서 ApoE4 응집에 대한 트라미프로세이트의 효과를 비교했습니다.

우리는 ApoE4의 C112R 치환이 ApoE3 구조보다 기하학적으로 다르고 더 응집되기 쉬운 V자형 이량체 단위의 형성으로 이어지는 장거리(> 15Å) 구조 변화를 유도한다는 것을 발견했습니다. AD 약물 후보인 트라미프로세이트와 그 대사산물인 3-설포프로판산은 ApoE4에서 ApoE3와 유사한 구조적 행동을 유도하고 그 응집 성향을 감소시킵니다. 트라미프로세이트로 처리된 ApoE ε4/ε4 대뇌 오가노이드를 분석한 결과 과잉 콜레스테롤의 저장 생성물인 콜레스테릴 에스테르에 대한 효과가 밝혀졌습니다.

우리의 결과는 ApoE4 구조를 응집 성향과 연결하여 신경 퇴행 및 노화에 대한 새로운 약물 가능 표적을 제공합니다.

사랑하는 사람이 기억을 기억하는 능력을 잃는 것을 보는 것은 참담한 일입니다. 그러나 이는 점점 더 많은 수의 알츠하이머병(AD) 환자 가족의 삶의 현실입니다[1]. 현재 전 세계적으로 5,500만 명이 넘는 사람들이 치매를 앓고 있으며 매년 거의 1,000만 건에 달하는 새로운 치매 환자가 진단됩니다[2, 3]. AD 약물 개발을 위한 상당한 자금 지원에도 불구하고[4] 현재 질병 수정 치료법은 존재하지 않으며 수많은 임상 시험에서 어떤 이점도 입증하지 못했습니다[5, 6]. 이 파괴적인 질병의 분자적 기초에 대한 이해를 향상시키고 검증된 치료 목표를 제공하는 것이 시급합니다.

진행 중인 임상 시험에서 대부분의 약물 후보는 AD의 두 가지 병리학적 특징, 즉 (i) 과인산화된 타우 단백질로 구성된 신경원섬유 엉킴과 (ii) Aβ 펩타이드로 구성된 아밀로이드 플라크를 표적으로 삼습니다[7, 8]. AD 치료를 위한 그러한 후보 중 하나는 트라미프로세이트의 전구약물인 ALZ-801입니다[9]. 경구 투여된 트라미프로세이트는 구조적 유연성을 조절하여 Aβ-아밀로이드 응집을 억제하는 것으로 보고되었습니다[10, 11]. ALZ-801과 트라미프로세이트는 트라미프로세이트와 유사한 생물학적 활성을 갖는 인간 뇌의 내인성 분자인 3-설포프로판산(SPA)으로 대사됩니다[12]. AD 진행을 수정하는 트라미프로세이트의 큰 잠재력에도 불구하고, 긍정적인 임상 효과는 AD에 대한 잘 확립되고 오랫동안 지속되는 유전적 위험 인자인 아포지단백질 E4(ApoE4 ε4/ε4)에 대한 동형접합체에서만 관찰되었습니다[13,14, 15,16,17,18].

인간 ApoE는 지질단백질 입자의 299개 잔기 단백질 성분이며[19] Aβ 응집 및 제거의 주요 조절인자입니다[20, 21]. ApoE의 세 가지 다형성 이소형, 즉 ApoE2, ApoE3 및 ApoE4는 위치 112와 158에서 아미노산 조성이 다릅니다[22]. 빈도가 가장 낮은 동형 ApoE2(C112/C158)와 비교하여, 가장 일반적인 동형 ApoE3은 단일 돌연변이(C112/R158)가 다른 반면, AD 관련 ApoE4는 두 개의 돌연변이(R112/R158)를 포함합니다[23]. 최근에는 ApoE4가 AD 치료를 위한 새로운 약물 표적이 될 수 있다고 제안되었습니다 [24, 25]. ApoE4 독성을 감소시키거나 생리학적 활성을 변형시키기 위해 면역요법, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 소분자 교정기를 포함한 다양한 치료 접근법이 제안되었습니다[26,27,28,29].